L'importance du choix de la formulation

La mise en forme galénique est un des points clef dans le circuit d’un complément alimentaire. En effet, la formulation est essentielle pour ne pas dégrader les actifs et optimiser au maximum leur action.

Elle s'intéresse aux propriétés physico-chimiques des principes actifs, aux procédés de fabrication des différentes formes, aux voies d’administration, au conditionnement et aux conditions de conservation. C’est une étape qui reprend en globalité l’ensemble du processus de développement afin de l’optimiser. Les plantes et molécules actives doivent être choisies avec soin en fonction de leurs propriétés physico-chimiques, thérapeutiques, de la vitesse d’action souhaitée etc.

Dans le cadre de la formulation de compléments alimentaires administrés par voie orale, il est intéressant d’étudier l’anatomie digestive, puisqu’il s’agit de la première porte d’entrée des actifs. Le tractus digestif se constitue de la bouche, l'œsophage, l’estomac, le duodénum, le jéjunum et l'iléon ainsi que le colon.

L’absorption des actifs est la première étape de pharmacocinétique. En effet, elle va dépendre de facteurs physiologiques comme la présence du bol alimentaire, la localisation de l’absorption, les effets de premier passage hépatique ainsi que la nature des sucs digestifs (volumes, pH et enzymes). Elle dépendra également des facteurs physico-chimiques comme la forme galénique, les conditions de fabrication ou la nature des actifs.

Les différentes galéniques vont tout d’abord être classifiées en 3 catégories :

• Les formes solides, à savoir les comprimés, poudres, gélules, capsules, granules…

• Les formes liquides, à savoir les solutions, les infusions, les suspensions, les émulsions, les sirops…

• Les formes semi-solides comme les gels ou les suppositoires.

Nos actifs sont uniquement d’origine biologique végétale. Il s’agira de plantes entières ou de parties de plantes.

1. Les formes liquides

Les formes liquides vont mettre en jeu un solvant, qui pourra soit servir lors de l’extraction des molécules actives, soit en support du produit fini. Il pourra, en fonction des molécules d’intérêt, être de polarité différente.

Le processus de polarité met en jeu la chimie des molécules et plus particulièrement la capacité des atomes à attirer les électrons. Elle décrira alors la répartition des charges positives et négatives et dépendra de la nature des atomes qui constituent la molécule.

La solubilité d’un composé, appelé soluté, est la concentration maximale de ce composé que l’on peut dissoudre dans un solvant, à une température donnée. Elle est le plus souvent exprimée en g/l.

La dissolution consiste à diviser une substance à l’état moléculaire au sein d’un liquide. Elle conduit à une phase unique homogène appelée solution. Il existe deux types de dissolution :

• La dissolution simple

• La dissolution extractive

Dans le cadre de compléments alimentaires liquides à base de plantes, on réalise majoritairement des dissolutions extractives. On retrouve alors différents procédés :

• La macération qui consiste à placer les plantes dans un solvant à température ambiante

• La décoction qui consiste à porter à ébullition le mélange plantes et solvant

• L’infusion qui consiste à mettre de l’eau bouillante sur les plantes et à laisser refroidir

• La digestion où l’on place le mélange plante/solvant à une température intermédiaire entre la température ambiante et la température d’ébullition

• La lixiviation (ou percolation) où le solvant froid traverse les plantes

• L'entraînement à la vapeur pour extraire les huiles essentielles

Une solution est donc le mélange de 2 ou plusieurs constituants formant une dispersion moléculaire homogène, c’est-à-dire une seule phase.

Une suspension est la dispersion d’un solide divisé dans un liquide (polaire ou apolaire) dans lequel il est insoluble. C’est un système thermodynamiquement instable.

Une émulsion est un système dispersé caractérisé par la présence de 2 phases liquides non miscibles, dont l’une est dispersée dans l’autre (phase dispersante). Il faudra alors une phase polaire, une phase apolaire et un tensioactif afin de réaliser l’émulsion.

Les solvants les plus fréquemment retrouvés sont l’eau et l’alcool.

L’alcool éthylique correspond à un mélange d’éthanol et d’eau entre 92,6% et 96,9%. Il est utilisé pour solvant ou co-solvant et favorise la dissolution des actifs et la conservation dans le cas d’une administration interne.

Les avantages de la forme liquide par voie orale :

• Simple et facile à avaler

• Fragmentation des doses possible

• Fortes doses d’actifs possibles

Les inconvénients :

• Dégradation et stabilité des actifs

• Problèmes de goûts et d'odeurs

• Conditionnement

• Conservation

2. Les formes solides

Les formes solides dérivent des poudres qui sont à la base de leur formulation. On va les différencier selon leur traitement, leur présentation et leur administration :

• Poudres à grains libres

• Poudres agglutinées

• Poudres comprimées

Concernant les formes solides destinées à la voie orale, on pourra distinguer :

a. Les poudres

Les poudres orales sont des préparations constituées de particules solides sèches, libres, plus ou moins fines.

Elles sont composées de une ou plusieurs substances actives et éventuellement d’excipients, colorants ou aromatisants. On parlera de poudres simples ou composées.

La présentation se fera sous forme de préparations multidoses, où l’emploi d’une mesure permettant de délivrer la bonne quantité sera nécessaire, sous forme de préparations unidoses en récipients individuels, par exemple paquets, sachets ou flacons.

L’administration se fait généralement dans ou avec de l’eau ou un autre liquide approprié.

Dans certains cas, elles peuvent être avalées telles quelles.

b. Les gélules (capsules dures) et capsules molles

Ce sont des préparations solides constituées d’une enveloppe dure ou molle, de forme et de capacité variables, contenant généralement une dose unitaire de substance(s) active(s).

Le contenu des capsules peut être solide, liquide ou de consistance pâteuse. Il est constitué

d’une ou plusieurs substances actives additionnées ou non d’excipients tels que solvants, diluants, lubrifiants et désagrégeants.

L’enveloppe est profondément altérée par les sucs digestifs; il en résulte la libération du contenu.

Les gélules correspondent à des capsules à enveloppe dure. Elles comportent une enveloppe préfabriquée constituée de 2 parties cylindriques ouvertes à une extrémité et dont le fond est hémisphérique.

La ou les substances actives, généralement sous forme solide (poudre ou granulés), sont introduites dans l’une des 2 parties (le corps) , puis la seconde (la coiffe) est emboîtée sur la première. La fermeture peut être renforcée par des moyens appropriés.

Les capsules à enveloppe molle comportent une enveloppe plus épaisse que celles des capsules à enveloppe dure. L’enveloppe ne comporte qu’une partie et présente des formes variées (si ronde: perle ou globule).

Les liquides peuvent être inclus directement ; les solides sont normalement dissous ou dispersés dans un excipient approprié pour obtenir une solution ou une dispersion de consistance pâteuse.

c. Les comprimés

Les comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise d’une ou

plusieurs substances actives.

Ils sont obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules ou par un autre procédé de fabrication approprié tel que l’extrusion, le moulage ou la cryodessiccation (lyophilisation). Les comprimés sont destinés à la voie orale.

Certains sont avalés ou croqués, d’autres sont dissous ou désagrégés dans de l’eau avant administration, certains, enfin, doivent séjourner dans la bouche pour y libérer la substance active.

On peut citer différents types de comprimés, à savoir les comprimés non enrobés, les comprimés enrobés, les comprimés effervescents, les comprimés gastrorésistants etc.

Les avantages de la forme solide par voie orale :

• Fractionnement des doses

• Transportabilité

• Bonne stabilité

• Masquage du goût possible

• Coût faible

Inconvénients :

• Moins de flexibilité d’adaptation des doses

• Difficulté à avaler

Concernant les formes semi-solides, elles sont majoritairement destinées à un usage cutané, notamment dans les cosmétiques.

3. Conditionnement

a. Généralités

La formulation s’intéresse également au type de conditionnement employé. Il faudra tenir compte des potentiels sous produits de réactions entre le contenant et le contenu dans des études de stabilité.

Cette attention particulière devra être maintenue pendant la phase de développement mais également d’exploitation industrielle : l’utilisation doit rester sécuritaire tout au long du circuit du produit.

A minima, le conditionnement doit permettre la présentation, la protection, l’identification, le confinement (garder à l’abri le produit), la commodité (faciliter son administration) et l’observance. Ces paramètres doivent être garantis durant le stockage, le transport et l'administration, c’est-à-dire depuis le conditionnement jusqu’à l’utilisation.

Toutes ces étapes constituent un environnement particulier lié à des risques mécaniques (variations de température, mouvement etc.) et vont participer à la durée de conservation.

Le choix du conditionnement et de son matériau doit participer à cette durée de conservation. On parlera le plus souvent de couple produit/conditionnement. Il faut impérativement un équilibre entre les deux.

Les conditionnements sont classés selon plusieurs catégories :

• Primaires : destinés à être en contact direct avec les produits. C’est un ensemble de dispositifs qui permet d’emballer ou d’assurer la première protection (vis à vis de l’environnement, des risques mécaniques, chimiques...) de la forme pharmaceutique (flacon, bouchon, tube...) et d'éviter une perte ou une dégradation du produit. Le conditionnement primaire nécessite un contrôle particulier pour les échanges contenant-contenu
  

• Secondaires : tout ce qui n’est pas en contact direct avec le produit et qui contribue essentiellement à son identification ( nom, dose, certains conseils...)
  

• Tertiaires : assurer le regroupement des étuis issus du conditionnement secondaire dans des emballages appropriés pour la logistique.

Le conditionnement permet de protéger des risques mécaniques (chocs, compression, abrasion etc.), des risques environnementaux (humidité, lumière, température etc.), des risques microbiologiques et des risques chimiques (adsorption en surface, érosion avec le plastique etc.).

b. Principales caractéristiques des matériaux

Verre

Il possède comme avantages d’avoir une excellente résistance à la corrosion, à l’usure, à l’endommagement et à la décomposition. Il est transparent (ou +/- coloré en fonction de la protection contre la lumière), facile à nettoyer, à mettre en forme et à refermer. Il est très étanche, inerte et relativement peu coûteux.

Selon le type de verre, ils vont avoir tendance à relarguer des substances alcalines, c’est-à-dire des substances qui peuvent modifier le pH de la préparation. Il existe 3 types de verres (type I, II ou III).

Plastiques

Les plastiques sont durables, faciles à mettre en forme, économiques et non-cassants voire biocompatibles. Cependant, ils possèdent une certaine perméabilité et il faudra faire attention au processus de fabrication afin de garantir une faible teneur en impuretés.

Métaux

Les métaux sont résistants, opaques, imperméables et stables sur une large gamme de température. Il faut cependant faire attention à la corrosion, à l’humidité, aux gaz, à l’odeur et à la lumière. De plus, ils ne sont pas totalement inertes et sont assez coûteux.

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